Как структурировать большое Flask-приложение?

Стандартная структура: фабрика приложения + blueprints + сервисы + репозитории + тесты. Разрезайте по доменам, а не по типам файлов. Расширения создавайте без объекта приложения, а привязывайте в фабрике. Сервисный слой между представлением и базой упрощает тесты.